Генетически обусловленные (первичные) иммунодефициты

К сожалению, в настоящее время учебники медицинских вузов уделяют минимум внимания проблеме иммунодефицитов, в то время как во всем мире иммунология является одним из самых динамично развивающихся и многообещающих направлений медицины.
Если по проблеме приобретенных (вторичных) иммунодефицитов человека можно найти хоть какую-нибудь информацию (большей частью благодаря страху населения перед эпидемией ВИЧ/СПИД), то о генетически обусловленных иммунодефицитах человека многие наши врачи даже не слышали. При этом именно первичными иммунодефицитами в большинстве случаев объясняется ранняя детская смертность. И так, что же такое иммунодефицит?
Любое нарушение в работе иммунной системы, приводящее к ненадлежащему исполнению ее функций и появлению в организме хронически существующей инфекции, принято называть ИММУННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ИЛИ ИММУНОДЕФИЦИТОМ.
В любой более-менее сложной системе возможны поломки, и, к сожалению, иммунная система не является исключением.
Нарушения в работе иммунной системы принято разделять на 2 типа:

ПРИОБРЕТЕННЫЕ ИЛИ ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ (ВтИЧ, SID, AID):
Эти иммунодефициты развиваются у человека с нормальными генами из-за повреждения иммунной системы во время внутриутробного развития - врожденные ВТОРИЧНЫЕ иммунодефициты, или при неблагоприятном воздействии окружающей среды или вируса иммунодефицита человека.
Врожденные иммунодефициты проявляются в виде повышенной заболеваемости грудных детей - они становятся подверженными частым ОРЗ, заболеваниям кишечника (поносам, дисбактериозам), заболеваниям кожи (диатезам, экземам).
В более старшем возрасте и у взрослых вторичные иммунодефициты проявляются в виде частых простуд и раннем проявлении хронических воспалительных заболеваний, типа хронических гастритов, пиелонефритов, бронхитов и т.п.
Наконец, в возрасте после 30 - 35 лет начинает развиваться возрастной иммунодефицит, и это приводит к тому, что к 40 годам практически все люди приобретают букет каких-либо хронических заболеваний, с которыми и продолжают существовать в течение оставшейся практически половины жизни.

ГЕНЕТИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ИЛИ ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ ЧЕЛОВЕКА (ГОИДЧ, ГОИД, ГОИЧ, GCHID, GCID).
Эти иммунодефициты возникают из-за дефектов генетического аппарата, они передаются по наследству и приводят к серьезным повреждениям иммунной системы. Первичные иммунодефициты проявляются в первые дни и месяцы жизни в виде тяжелых инфекционно-воспалительных заболеваний (пневмония, менингит, сепсис), после исчерпания пассивного иммунитета, переданного новорожденному ребенку от матери.
Раньше практически все пациенты с первичными иммунодефицитами погибали в течение первых 1 - 3 лет жизни. В настоящее время первичные иммунодефициты частично поддаются лечению: при отсутствии синтеза антител производится их введение от доноров (переливание плазмы, специальных препаратов иммуноглобулинов - есть препараты российского производства), а при нарушении развития клеток иммунной системы - пересадка костного мозга от совместимого донора (такие пересадки производят в России).
Среди генетически обусловленных иммунодефицитов есть и вариант с благоприятным течением, например селективная недостаточность иммуноглобулина класса А - этот дефект может быть полностью скомпенсирован другими звеньями иммунной системы и не представлять угрозы для здоровья и жизни человека.
В то же время в последние годы было выявлено несколько сходных случаев комбинированных генетически обусловленных иммунодефицитов, показывающих неопределенные результаты исследований на ВИЧ. Именно для обсуждения этой проблемы создан данный сайт (см. Главную страницу).

Теперь остановимся подробнее на конкретных видах первичных иммунодефицитов человека.

1.1 Принятая номенклатура. Обычно используется номенклатура, которая описывает причину или наиболее характерные симптомы заболевания. По возможности избегаются синонимы, так как первоначальные описания часто предшествовали современным иммунологическим технологиям и могли привести к ошибкам в классификации. Точная номенклатура и стандартизация диагностических критериев является определяющей для ведения историй болезни, их сравнения, статистической обработки и ведения регистра.

1.2 Уровни сывороточных иммуноглобулинов. Нарушение антителообразования является основным дефектом при большинстве первичных иммунодефицитных состояний. Обычно оно выражается в снижении сывороточных иммуноглобулинов. Поэтому концентрация сывороточных антител и концентрация сывороточных иммуноглобулинов объединены под общим заголовком.

1.3 Циркулирующие В и Т лимфоциты. Подсчет количества и характеристика циркулирующих лимфоцитов являются основными в диагностике первичных иммунодефицитов. Кожные тесты для клеточно опосредованного иммунитета в целом отражают количество Т лимфоцитов и их функциональную активность in vitro, поэтому это исследование опускается из перечисляемых характеристик.

1.4 Предполагаемый патогенез. Многие первичные иммунодефициты являются результатом нарушения развития и дифференцировки В и Т лимфоцитов. Более детальные описания приведены в других источниках. По некоторым аспектам, когда дефект можно идентифицировать точнее, приводится более специфическое описание.

1.5 Наследование. Далее приводятся охарактеризованные способы наследования первичных иммунодефицитов.

1.6 Сопутствующие симптомы. Приводятся основные сопутствующие, характерные и, зачастую, диагностически ценные неиммунологические симптомы некоторых первичных иммунодефицитов.

2 Комбинированные иммунодефициты (CID)
Эта группа заболеваний клинически и иммунологически характеризуется дефектом как Т, так и В лимфоцитов. Диагностические критерии обычно включают начало заболевания в раннем возрасте в виде тяжелых, потенциально смертельных инфекций, глубокое нарушение клеточного иммунитета и дефицит антител, лимфопению, в основном за счет Т лимфоцитов. Клинические проявления обычно включают задержку и отсутствие прогресса физического и моторного развития - failure to thrive, персистирующие, вяло текущие и необычно упорные инфекции, вызванные низковирулентными оппортунистическими микроорганизмами (например, Candida, Pneumocystis carinii, cytomegalovirus). Эти проявления необходимо дифференцировать с симптомами HIV-инфекции у младенцев. У детей раннего возраста, больных AIDS антитела могут отсутствовать. Диагностика HIV-инфекции включает выявление вируса или обнаружение вирусного генома методом PCR. Тяжелые комбинированные первичные иммунодефициты классифицируется далее в зависимости от патогенеза, когда он известен (например, дефекта фермента), типа наследования и уровня нарушения дифференцировки.

2.1 Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность ТКИН, или англоязычное (SCID). Обнаружены как Х-сцепленная, так и аутосомно- рецессивная формы SCID. В случаях SCID с нормальным количеством В-лимфоцитов обычно наблюдается Х-сцепленное наследование. Х-сцепленные формы SCID обусловлены мутациями в  -цепи рецептора интерлейкина-2 (IL-2R)- с. Это цепь общая для рецепторов IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 и IL-15. У некоторых пациентов с SCID в неонатальном периоде отмечаются симптомы, сходные с реакцией "трансплантат против хозяина" (GVH). Это заболевание было названо "синдромом Оммена", однако оно не связано с переносом и преживлением материнских иммунокомпетентных клеток.

2.2 Дефицит аденозиндезаминазы (ADA).У этих больных комбинированный иммунодефицит является результатом дефекта фермента ADA. Данная группа фенотипически похожих генетических дефектов включает точечные мутации и делеции в пределах гена, кодирующего ADA, находящегося на хромосоме 20q13-ter. В отсутствии АDА токсические метаболиты пуринового обмена (dATP) и метилирования (S-аденозил гомоцистеин) накапливаются внутри клетки и тормозят пролиферацию, в результате происходит нарушение функции Т и В лимфоцитов. Тип наследования данного дефекта - аутосомно-рецессивный.

2.3 Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы (PNP). Данное аутосомно-рецессивное заболевание является результатом дефекта в гене, кодирующем фермент PNP, локализующимся в 9 хромосоме. При отсутствии PNP токсические метаболиты, в данном случае dGTP, накапливаются внутри клетки и нарушают пролиферацию. Т-лимфоциты особенно чувствительны к накоплению dGTP, они поражаются в большей степени, чем В-лимфоциты. В этом заключается иммунологическое различие между дефицитами АDA и PNP.

2.4 Дефицит молекул II класса МНС. Заболевание обусловлено дефектом в белках, запускающих транскрипцию молекул II класса МНС. Эта патология очень гетерогенна, в настоящее время в ее составе выделяют по крайней мере 3 комплементарных группы заболеваний. Заболевания группы А возникают в результате мутации в гене, кодирующем активатор транскрипции молекул II класса (CIITA). Заболевания группы С - результат мутации в гене гетеродимера RFX5. При отсутствии молекул II класса MHС нарушаются функции распознавания антигена, особенно с вовлечением CD4+ Т лимфоцитов. Число циркулирующих лимфоцитов остается нормальным, но отмечается снижение CD4+ Т клеток. Синтез антител и уровень сывороточных иммуноглобулинов снижены, клеточный иммунитет нарушен. Некоторым из детей с данным заболеванием удачно проведена трансплантация костного мозга.

2.5 Ретикулярная дисгенезия. Это редкое, наследуемое аутосомно-рецессивно заболевание, обычно заканчивается летально вскоре после рождения. Оно является результатом нарушения созревания как лимфоидных, так и миелоидных предшественников. Заболевание характеризуется не только выраженной лимфопенией, но также резкой гранулоцитопенией и тромбоцитопенией, тяжелыми инфекциями и ранней смертью. У таких новорожденных часто выявляется приживление материнских клеток.

2.6 Дефицит CD3 лимфоцитов. Проявления дефицита CD3 лимфоцитов могут быть вариабельны даже внутри одной семьи, благодаря различной экспрессии CD3 на мембране Т клеток. Описаны дефициты и аномалии строения  и  -цепей CD3.

2.7 Дефицит CD8 лимфоцитов. Этот редкий иммунодефицит наследуется аутосомно-рецессивно и обусловлен мутацией в гене, кодирующем тирозинкиназу ZAP-70, которая участвует в передаче сигнала с Т клеточного рецептора (TCR). Количество CD4+ клеток нормально или повышено, но они функционально не активны. Некоторым из таких детей удачно проведена трансплантация костного мозга.

3 Преимущественно антительные дефекты
Причина некоторых первичных иммунодефицитов ограничивается нарушением антителообразования, или задержкой развития В-лимфоцитов, или неэффективным ответом В-лимфоцитов на сигналы Т-лимфоцитов. Клинические проявления этой группы заболеваний, представлены повторными гнойными инфекциями.

3.1. Х-сцепленная агаммаглобулинемия (XLA). Это заболевание является прототипом дефицита антителообразования. Оно начинает проявляться у мальчиков на первом году жизни в виде рецидивирующих гнойных инфекций. Обычно миндалины у этих детей гипоплазированы, лимфоузлы часто не пальпируются. Диагностическими критериями являются низкая концентрация всех изотипов иммуноглобулинов в результате отсутствия синтеза антител. Количество циркулирующих В лимфоцитов снижено (обычно менее 5/1000 лимфоцитов); в лимфоузлах и костном мозге отсутствуют плазматические клетки. Даже после повторных иммунизаций, проведенных в области регионарных лимфоузлов, герминальные центры в них отсутствуют. Количество и функции Т лимфоцитов (включая клеточно-опосредованный иммунный ответ) не изменены. В костном мозге обнаруживаются пре-В клетки. Генетический дефект локализован в длинном плече Х-хромосомы (Хq21.3-22). Недавно обнаружено, что дефект при Х-сцепленной агаммаглобулинемии заключается в мутации ранее неизвестного гена цитоплазматической тирозинкиназы, обозначаемой btk, или В-клеточная тирозинкиназа. Она состоит из N-терминального, напоминающего плекстрин, домена, SH3 домена, SH2 домена и С-терминального SH1 или тирозинкиназного домена. При Х-сцепленной агаммаглобулинемии обнаружены мутации во всех четырех доменах. У мышей xid-мутация обусловлена заменой аргинина в 28 положении N-терминального домена на цистеин. У женщин-носителей XLA наблюдается предпочтительная лионизация пораженной хромосомы во время пролиферации В лимфоцитов, что позволяет обнаружить носителя. Клинические проявления могут различаться даже в одной семье. С тех пор, как идентифицирован генетический дефект, обнаружено, что его клинические проявления гораздо шире, чем думали раньше. Поэтому все мальчики с преиму-щественным дефектом антителообразования должны быть обследованы на наличие мутации в btk.

3.1.1. Х-сцепленная гипогаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста. Описаны случаи Х-сцепленной гипогаммаглобулинемии в сочетании с изолированным дефицитом гормона роста. Болеющие мальчики из разных семей имели или не имели мутации в гене btk. Гены, кодирующие гормон роста и его рецепторы, не картированы на Х-хромосоме.

3.2. Дефицит иммуноглобулинов с высоким или нормальным IgM (гипер-IgM синдром). Синдром представляет группу отдельных заболеваний со сходными клиническими (и фенотипическими) проявлениями. В 70% случаев заболевание наследуется Х-сцепленно, в остальных - аутосомно-рецессивно. Диагностические критерии включают нарушение синтеза антител. Больные могут иметь нормальный IgM-антительный ответ, однако, переключение на синтез IgG отсутствует. Уровень сывороточного IgМ (и иногда IgD) высокий, в то время как уровени IgG и IgA снижены. Циркулирующие В лимфоциты несут только IgM и IgD. Дефект заклю-чается в нарушении переключения синтеза изотипов, однако дефект ДНК в области участка переключения В лимфоцитов отсутствует. У большинства больных отмечается периодическая или постоянная нейтропения и тромбоцитопения. У некоторых выявляются дефекты клеточного звена иммунитета.
Генетический дефект, обнаруженный при Х-сцепленной форме, заключается в наличии мутации в гене лиганда CD40, (CD40L) экспрессирующегося на активированных Т лимфоцитах. Взаимодействие CD40L и CD40 на В-лимфоцитах необходимо для осуществления переключения синтеза изотипов. Ген лиганда CD40 локализован на Xq26, где ранее был картирован генетический дефект при гипер-IgM синдроме. CD40-лиганд относится ко 2 типу гликопротеидов и гомологичен фактору некроза опухолей. У большинства больных CD40-лиганд не экспрессируется на Т-клетках, в некоторых случаях экспрессируется измененный нефункциональный белок, в этом случае, проявления заболевания могут быть менее тяжелыми.

3.3. Делеция тяжелых цепей иммуноглобулинов. Делеции и дупликации в 14q32 хромосоме, в участке гена, кодирующего константный регион тяжелых цепей иммуноглобулинов встречаются у 5-10% европеоидов, и возможно типичны для всех групп. Часто наблюдается неравный кроссинговер в области локуса тяжелых цепей. У гомозигот с такими делециями отмечается недостаток соответствующих изотипов и субклассов иммуноглобулинов. Гетерозиготы клинически здоровы. Большинство таких семей было выявлено при скрининговом обследовании здоровых доноров крови, которые не имели в тот момент и в анамнезе, проявлений рецидивирующих инфекций. Несколько человек, гомозиготных по этому дефекту, страдали от повторных гнойных инфекций.

3.4. Дефицит  -цепей. Описаны две семьи, чьи иммуноглобулины имели только легкие  -цепи,  -цепи у них найдены не были. Выработка антител была различной, циркулирующие В лимфоциты были нормальными за исключением того, что они не несли легких  -цепей. В одной семье была обнаружена точечная мутация в гене  -цепи, локализованном в 2p11 хромосоме.

3.5. Селективный дефицит субклассов IgG c или без дефицита IgA. Диагностическим критерием является нормальный общий уровень сывороточного IgG со снижением уровня одного или более субклассов IgG. Трудно уверенно судить о нормальном уровне субклассов. Как указывалось, методы определения субклассов недостаточно стандартизированы, возрастные и популяционные нормы не определены, встречаются различные индивидуальные генетические варианты. Так как IgG1 является основным субклассом сывороточного IgG, дефицит IgG1 не может не вызывать снижение общего уровня IgG, и в этом случае заболевание относится к "Общей вариабельной иммунной недостаточности". Уровень IgA часто, но не всегда снижен. Для взрослых наиболее характерно снижение IgG3, а для детей - IgG2, особенно в сочетании с низким ответом на полисахаридные антигены. В норме уровень IgG4 широко варьирует, у многих совершенно здоровых людей IgG4 не выявляется с помощью стандартных методов, изолированный дефицит IgG4 трудно как-либо интерпретировать. Пациентов с дефицитом IgG2, который часто ассоциирован с низким или неопределяемым уровнем IgG4 и неспособностью к ответу на полисахаридные антигены, можно спутать с "Дефицитом антител с нормальными иммуноглобулинами."

3.6. Селективный дефицит антител с нормальным уровнем иммуноглобулинов. Давно было известно, что у некоторых людей имеется избирательная недостаточность иммунного ответа на определенные антигены. Характерным примером является недостаточность ответа на полисахаридные антигены. Большинство таких людей здоровы, и только некоторые стадают от повторных сино-пульмональных инфекций. Диагностическим крите-рием является отсутствие ответа на определенный специфический антиген и нормальный ответ на другие антигены, а также нормальный уровень сывороточных IgG и IgM. У некоторых из этих людей обнаруживается снижение уровня IgG2, что скорее всего, является сопутствующим, а не причинным симптомом, так как уровень IgG2 не является предопределяющим в антительном ответе. Снижение антительного ответа на полисахаридные антигены часто выявляется у больных серповидно-клеточной анемией, аспленией, синдромом Wiskott-Aldrich Sindrome (WAS) и синдромом Di-George. В неконтролированных исследованиях показана эффективность заместительной терапии IgG у больных с отсутствием ответа на полисахаридные антигены, нормальным уровнем сывороточных иммуноглобулинов и хроническими сино-пульмональными заболеваниями. Люди не отвеча-ющие на полисахаридномые антигены хорошо продуцируют антитела к конъюгированным вакцинам. Некоторых больных, не отвечающих на вакцину против гепатита, можно отнести к этой категорию.

3.7 Общая вариабельная иммунная недоста-точность (ОВИН). Термин "Общая вариабельная иммунная недостаточность", в англоязычной литературе - “common variable immunodeficiency” (CVID), используется для описания группы еще не дифференцированных синдромов. Все они характеризуются дефектом синтеза антител, что является абсолютно необходимым признаком для поста-новки диагноза. Кроме того, диагноз может базироваться на исключении всех прочих известных причин гуморального иммунного дефекта. Диагноз "Синдром приобретенного иммунодефицита" (AIDS) должен быть оставлен для пациентов, у которых выявлена HIV-инфекция.
Вероятно, в связи с тем, что это состояние пока еще не разделено на составляющие его синдромы, CVID является одним из наиболее частых первичных иммунодефицитов. Его распространенность оценивается в диапозоне от 1:50 000 до 1:200 000. Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой. Чаще всего клинические проявления возникают на втором или третьем десятилетии жизни.
Так же, как и для всех первичных иммунодефицитов с поражением гуморального звена иммунитета, основным клиническим симптомом у больных CVID является повторные гнойные инфекции респираторного тракта. Важна ранняя диагностика, так как у некоторых больных заболевание выявляяется уже при наличии хронических легочных заболеваний, включая бронхоэктатическую болезнь.
Также, как и при Х-сцепленной агаммоглобулинемии у некоторых больных отмечаются атипичные формы энтеровирусной инфекции с развитием хронического менинго-энцефалита и другими клиническими проявления, включая дерматомиозитоподобный синдром. Пациенты с CVID в высокой степени предрасположены к желудочно-кишечным заболеваниям, часто вторичным по отношению к хронической инфекции Giardia lamblia.
Частота лимфоретикулярных и желудочно-кишечных злокачественных опухолей необычно высока среди больных с CVID. Лимфопролиферация часто обнаруживается при осмотре. В отличие от Х-сцепленной агаммаглобулинемии, у трети больных с CVID отмечается спленомегалия и/или диффузная лимфаденопатия. В лимфоузлах выявляется выраженная фолликулярная гиперплазия. Неказеозные гранулемы напоминают таковые при саркоидозе, отмечается выраженная незлокачественная лимфопролиферация. Как правило, в этот процесс вовлекается и желудочно-кишечный тракт, с развитием характерной нодулярной лимфоидной гиперплазии. Мальабсорбция с потерей веса, диареей и такими сопутствующими изменениями, как гипоальбуминемия, дефицит витаминов, и другие симптомы, сходны с проявлениями спру. Аглютеновая диета может быть неэффективной. С повышенной частотой встречаются хронические воспалительные заболевания кишечника. Пациенты с CVID подвержены различным аутоиммунным нарушениям (например, пернициозной анемии, гемолитической анемии, тромбоцитопении и нейтропении).
Как отмечено выше, обязательным признаком для диагноза CVID является дефект продукции антител. Обычно он сопровождается снижением уровня сывороточного IgG и часто, но не обязательно, сниженным уровнем IgA и IgM. Так как CVID является диагнозом исключения, у больных с высоким или нормальным уровнем IgM должен исключаться гипер-IgM синдром. Мальчики с очень низким уровнем IgG, особенно при заметном снижении количества циркулирующих В клеток, должны быть обследованы на наличие Х-сцепленной агаммаглобулинемии. У некоторых пациентов может быть нарушен клеточный иммунитет, снижена функция Т клеток и отсутствовать способность развивать реакции гиперчувствительности замедленного типа. В этих случаях поражаются и клеточный и гуморальный иммунитет, и заболевание может рассматриваться как "Комбинированный иммунодефицит", хотя клинические проявления соответствуют главным образом дефекту продукции антител.
При CVID сравнительный дефицит субклассов IgG и IgA обычно развивается в соответствии с расположением генов константных участков тяжелых цепей IgG и IgA на 14 хромосоме. Более выражено поражение, соответствующее сегментам гена иммуноглобулинов, расположенным ближе к 3’ концу, следуя порядку появления в онтогенезе.
Как отмечено, дефицит IgA часто встречается в популяции в целом. При CVID, IgA не обнаруживается или заметно ниже нормы практически у всех больных. Среди членов их семей частота дефицита IgA может быть необычайно высока. В семьях больных CVID также повышена частота аутоиммунных заболеваний, образования аутоантител (включая антилимфоцитарные антитела) и опухолей, это, очевидно, является различными вариантами проявления дизрегуляции иммунитета. Как и следут ожидать в гетерогенной группе недифференцированных заболеваний, при CVID отмечены различные типы наследования (аутосомно-рецессивное, аутосомно-доминантное, Х-сцепленное), однако чаще всего встречаются спорадические случаи, в которых наследование не прослеживается.
В семьях, где встречается несколько больных с ОВИН и IgA-дефицитом пораженные лица несут характерные аллели МНС, часто с делецией или дупликацией генов С4, связанные с определенной группой генов МНС II и III класса (включая HLA-DAQ*0201, HLA-DR3, C4B-Sf, C4A-deleted, G11-15, Bf-0.4, C2 , HSP70-7.5, TNF -5, HLA-B8 и HLA-A1). Комплекс супергенов МНС, состоящий из многих обязательных для презентации антигена элементов и нескольких генов с неизвестной функцией, является необходимым для точного взаимодействия Т и В клеток через Т-клеточный рецептор (TCR).
Опубликованы результаты многих исследований, в которых идентификация иммунологического дефекта(ов) использовалась как средство дифференцировки синдромов, но ни в одном случае не было представлено модели подходящей для классификации. В то время, как количество В клеток (определяемых как CD19+) может быть cнижено, при соответствующей стимуляции они синтезируют и секретируют иммуноглобулины. Убедительных данных о наличии внутреннего В-клеточного дефекта генов иммуноглобулинов, синтеза или секреции нет.
У больных с CVID обычно снижено соотношение CD4/CD8, со снижением количества CD4+CD45RA+ ("непримированных") Т клеток. Это позволяет предполагать, что происходит активация Т клеток. Описанные повышения уровней IL-4 и IL-6, растворимых CD8, CD25,  2-микроглобулина, HLA-DR, LFА-3 и ICAM-1 вероятно являются следствием вирусной инфекции.
У 60% больных с CVID отмечается снижение пролиферативного ответа на стимуляцию Т-клеточного рецептора и снижение индукции экспрессии генов IL-2, IL-4, IL-5 и IFN . Очевидных аномалий рецепторов Т клеток нет. При анализе гена Т-клеточного рецептора выявлена нормальная гетерогенность реаранжировки генов. Снижение продукции IL-2 после стимуляции Т-клеточного рецептора, коррелирующее со снижением экспрессии CD40-лиганда (gp39), скорее всего является результатом аномалии расположенной в CD4+ Т-клетках. Этот дефект удается преодолеть, стимулируя Т клетки с помощью PМА и иономицина - альтернативный путь активации Т клеток. Таким образом, многие больные с CVID имеют нарушение передачи сигнала, что может объяснять наблюдаемое снижение гуморального иммунитета.

3.8. Дефицит иммуноглобулина А. Значительное снижение сывороточного IgA отмечается с частотой 1 на 700 среди европеоидов (для сравнения эта частота составляет 1 на 18500 среди японцев). У большинства индивидуумов нет явных симптомов заболевания. У некоторых людей с частыми сино-пульмональными инфекциями отмечается абсолютно нормальный уровень сывороточных IgG и IgM, но IgA практически отсутствует. Не ясно, что вызывает у них частые инфекционные заболевания: дефицит IgА или другие причины. Однако дефицит IgA значительно чаще встречается у пациентов с хроническими легочными заболеваниями, чем в остальной соответствующей по возрасту популяции. При пол-ном дефиците IgA отсутствуют оба субкласса IgA1 и IgA2; количестко лимфоцитов - нормально. Предположительно дефект является результатом отсутствия созревания IgA-продуцирующих лимфоцитов. В некоторых семьях показано аутосомно-рецессивное наследование. Определенный гаплотип генов главного комплекса гистосовместимости часто ассоциируется с CVID и дефицитом IgA.

3.9. Транзиторная младенческая гипогамма-глобулинемия. Материнский IgG активно передается плоду во время беременности. Уровень сывороточного IgG у рожденных в срок младенцев равен или даже немного превышает материнский уровень. Материнский IgG исчезает после рождения с периодом полужизни 25-30 дней, и у ребенка начинается продукция собственных иммуноглобулинов, сначала с IgM, затем IgG и затем IgA. Время начала и скорость продукции собственных антител значительно варьирует. В течении первых 3-12 месяцев жизни недоношенных детей (у которых передача материнского IgG была недостаточна) и у некоторых доношенных детей (особенно в семьях с иммунодефицитами) уровень сывороточных иммуноглобулинов может быть очень низким - в диапазоне "иммунодефицита". Начало антителопродукции может быть задержано до 36 месяцев, но затем нормализуется, что проявляется увеличением концентрации IgG. При отсутствии других дефектов, состояние коррегируется само по себе и не требует лечения. Собственная антителопродукция младенцев обычно исследуется путем повторных из-мерений уровня сывороточных IgG и ответа на вак-цинальные антигены.

4 Преимущественно Т-клеточные дефекты
Кроме иммунодефицитных заболеваний, были описаны отдельные случаи первичных дефектов иммунной системы, при которых генетика и патогенез иммунодефицита до сих пор полностью не ясен.

4.1 Первичный дефицит CD4 клеток. Глубокое, постоянное снижение циркулирующих CD4+ Т лимфоцитов с поражением клеточного иммунитета, было документировано у больных, не инфицированных вирусом AIDS, с проявлениями таких оппортунистических инфекций, как криптококковый менингит и кандидоз ротовой полости. Уровни иммуноглобулинов были нормальными или слегка сниженными. Патогенез и генетика этого нарушения еще не известны. В случаях выявления пациентов с этим заболеванием следует определить количество CD4+ у других членов семьи.

4.2 Первичный дефицит CD7 Т-клеток. У ребенка с ТКИН был описан дефицит CD7+ Т лимфоцитов. Генетическое наследование этого дефекта не обнаружено.

4.3 Дефицит IL-2. Описан ребенок с ТКИН и нормальным количеством циркулирующих Т клеток, не способный транскрибировать ген IL-2. Тип наследования этого дефекта не установлен.

4.4 Множественная недостаточность цитокинов. Описан ребенок с ТКИН, страдающий дефицитом IL-2, IL-4, IL-5 и  -интерферона. В его Т клетках отсутствовал промотер-нуклеарный фактор активированных Т лимфоцитов (NFAT). Генетика дефекта еще не известна.

4.5 Дефект передачи сигнала. У нескольких детей с ТКИН или КИН выявлено нарушение кальциевого потока и синтеза диацилглицерола после антигенной стимуляции их Т клеток. Дефект можно компенсировать путем стимуляции РMA или тетрафлюоридом алюминия (AlF4). Генетика этого состояния не известна и точный дефект(ы) не охарактеризован.

5 Иммунодефициты, связанные с другими крупными дефектами
Существует множество болезней, при которых иммунодефициты являются важным, но не единственным компонентом. В этот раздел включены те заболевания, при которых иммунодефицит является одним из основных синдромов.

5.1 Синдром Вискотта-Олдрича (WAS). Это Х-сцепленное заболевание проявляется в младенческом или раннем детском возрасте. Начальные клинические проявления включают экзему, возвратные, как правило необычные или резистентные к лечению инфекции и тромбоцитопению. Тромбоциты мелкие. Поверхностные сиалогликопротеины CD43, gpIb и другие нестабильны на мембране лейкоцитов и тромбоцитов. Лимфоциты имеют характерный "лысый" вид при электронной сканирующей микроскопии. Цитоскелет Т клеток и тромбоцитов нарушен, страдает нормальная полимеризация актина этих клеток. Пролиферативный ответ Т клеток на антитела к CD3 отсутствует или значительно ослаблен. Уровень сывороточных иммуноглобулинов может быть первоначально нормальными, но затем прогрессивно снижается (в первую очередь IgM). Нарушена продукция антител, особенно, но не исключительно, к полисахаридным антигенам. Развивается прогрессирующая лимфопения, преимущественно за счет Т лимфоцитов, в результате чего страдает клеточный иммунитет. Могут присоединяться аутоиммунные заболевания, включая тя-желые васкулит и гломерулонефрит. Смерть на-ступает в позднем детском или раннем взрослом возрасте, часто от злокачественных лимфоретикулярных опухолей. Дефектный ген локализуется в коротком плече Х-хромосомы в Хp11.22 и неслучайно лионизируется в процессе дифференцировки всех клеток крови; следовательно, возможно выявление носителей. Ген клонирован, он кодирует белок, состоящий из 501 аминокислоты, который был назван белком синдрома Вискотта-Олдрича (WASP). Его функция не известна.

5.2 Атаксия-телеангиэктазия AT. Этот аутосомно-рециссивный синдром характеризуется прогрессирующей мозжечковой атаксией, появлением мелких телеангиэктазий, особенно на мочках ушей и склерах, и, наконец, у большинства пациентов, рецидивирующими синопульмонарными инфекциями. Как правило, отмечается высокий уровень сывороточного  -фетопротеина. Иммунодефицит, развивается по крайней мере, у 70% больных, хотя не всегда наблюдается в раннем детстве. Не существует однотипной модели заболевания; не было обнаружено присутствия одного и того же нарушения у всех пациентов. Отмечается вариабельное снижение иммуноглобулинов: IgG2, IgG4, IgA и IgE обычно низкие или отсутствуют. Может быть снижено антителообразование в ответ на полисахаридные и белковые антигены. Количество и функция циркулирующих Т лимфоцитов, включая DCH, обычно снижены. Часто наблюдается повышение уровня аутоантител.
У больных с атаксией-телеангиэктазией нарушена регуляция клеточного цикла, что приводит к повышенной чувствительности к ионизирующей радиации. В лимфоцитах выявляются частые поломки хромосом, инверсии и транслокации, затрагивающие участки генов Т-клеточного рецептора и комплекса генов иммуноглобулинов. В фибробластах хромосомные поломки, инверсии и транслокации редки. Пациенты с АТ и члены их семей имеют высокую предрасположенность к злокачественным новообразованиям. Частота рака мо-лочной железы среди женщин в этих семьях увеличена в 5 раз. Общий риск опухолей у гетерозигот в общем повышен в 3,5 раза. Смерть обычно наступает в раннем взрослом возрасте после долгих лет страдания легочными заболеваниями или (часто лимфоретикулярных) злокачественных опухолей.
Заболевание имеет очень много генетических вариантов. Было идентифицировано по крайней мере 6 групп (группы A,C,D,E,V1 и V2). Хромосомный локус дефектного гена(ов) в группах A, C, D, E и V1, расположен в llq22-23, а V2 - нет. Однако примеры некоторых семей позволяют предположить что и другие локусы могут быть вовлечены. Хотя создано много маркеров локусов, ген(ы) до сих пор не изолированы.
Некоторые синдромы с иммунодефицитом и хромосомной нестабильностью отражены в разделе

5.3 Аномалия DiGeorge. Аномалия DiGeorge является одним из серии смежных генетических синдромов, при которых отмечаются множественные органные поражения в периоде раннего эмбриогенеза. Почти все (80-90%) пациентов с аномалией Di-George имеют делецию (часто микроделецию) 22qll-pter. Существует несколько других синдромов, при которых дефект локализуются в той же области. В связи с тем, что при всех синдромах наблюдается делеция 22qll-pter, их называют "CATCH 22", акроним из названий вовлеченных органов: Cardiac abnormalities (пороки сердца), Abnormal facies (патология лицевого скелета), Thymic hypoplasia (гипоплазия тимуса), Cleft palate ("расщепление неба") и Hypocalcemia (гипокальцемия). Эта группа синдромов могла бы включать велокардиофациальный (Shprintzen) синдром, группу синдромов CHARGE, синдром Кальмана (Kallmann) и синдромы аплазии мозга/ голопорэнцефалии. Дополнительные случаи аномалии DiGeorge встречаются при делеции 10p, при фетальном алкогольном синдроме, ретиноидной эмбриопатии, и материнском диабете. Характерные проявления патологии включают множественные аномалии дериватов третьей и четвертой жаберных дуг: наличие артериального протока 1 типа, дисморфия лица с микрогнатией, гипоплазия или аплазия тимуса и паращитовидных желез. Клинически частыми проявлениями являются судороги новорожденных и/или сердечная недостаточность у больных младенцев. Черты лица позволяют предположить диагноз.
Инфекции обычно не являются ведущим симптомом. Даже несмотря на то, что часто вовлечен тимус, только около 20 % больных с аномалией имеют снижение количества и функции Т лимфоцитов. При аутопсии тимус маленький, атрофированный, часто содержит нормального вида эктопированные доли. Со временем выжившие дети могут естественным способом приобрести функциональные Т клетки и иммунодефицит будет скоррегирован. Поэтому, трудно оценить значение различных предложенных режимов лечения.

6 Сопутствующие состояния
Больные с первичными специфическими иммунодефицитами, кроме инфекций респираторного и гастроинтестинального трактов, которые были упомянуты ранее, склонны и к другим заболеваниям.

6.1 Злокачественные новообразования Возрастоспецифичный уровень смертности от опухолей в группах первичных иммунодефицитов превышает в 10-200 раз ожидаемый показатель для общей популяции. Наибольшее количество опухолей наблюдается у пациентов с атаксией-телеангиэктазией и синдромом Вискотта-Олдрича.
У больных с атаксией-телеангиэктазией, транспозиции, инверсии и поломки 7 и 14 хромосом в участках Т-клеточного рецептора ассоциированы с лимфоретикулярными злокачественными опухолями. Однако, у этих пациентов развиваются множество различных злокачественных опухолей с быстро делящимися клетками и в других (не лимфоретикулярных) органах.
Полная функциональная коррекция иммунодефицитов, которая может быть выполнена у пациентов с SCID или синдромом Вискотта-Олдрича путем пересадки костного мозга от MHC совместимых доноров, приводит к значительному снижению частоты злокачественных опухолей. Напротив, неполная коррекция иммунодефицита путем пересадки костного мозга сопровождается развитием со временем, в течение нескольких лет лимфоретикулярной злокачественной опухоли почти у 50% больных.
Типы опухолей у пациентов с иммунодефицитами во всех группах отличаются от тех, которые наблюдаются в популяции. Это, как правило, лимфоретикулярные злокачественные опухоли. Некоторые из этих опухолей имеют достоверные признаки клональной пролиферации, некоторые ассоциированы с инфекцией вирусом Эпштейн-Барр. В отличие от большинства лимфоретикулярных опухолей, отличных от волосатоклеточных лейкозов и некоторых миелом, лечение летальных лимфоретикулярных опухолей у пациентов с иммунодефицитами  -интерфероном дает впечатляющие результаты. Таким образом, данные о связи лимфопролиферативных заболеваний и иммунодефицитов достаточны, чтобы предположить связь по крайней мере некоторых иммунодефицитов и онкогенеза. Возможные механизмы ассоциации включают несовершенный иммунологический надзор; несовершенный иммунный ответ на онкогенные вирусы; хроническую чрезмерную стимуляцию или пролиферацию реагирующих на антиген клеток; независимые эффекты общих для двух групп заболеваний причин (например, хромосомная нестабильность при атаксии-телеангиэктазии). При CVID имеет место 50-кратное увеличение частоты злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта и увеличение в несколько сотен раз (приблизительно в 300 раз) частоты лимфом у больных женского пола.

6.2 Аутоиммунитет. Было описано значительное количество аутоиммунных синдромов, ассоциированных с иммунодефицитами. Они включают пернициозную анемию, аутоиммунную гемолитическую анемию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, системную красную волчанку, тиреоидит, синдром Шогрена, хронический активный гепатит и миастению гравис. Кроме аутоантител к клеткам крови, были обнаружены антитела к иммуноглобулинам и различным тканевым антигенам. Частым осложнением иммунодефицитов является воспалительное заболевание толстого кишечника.

6.3 Атопическая аллергия. Иммунодефицит может играть роль при атопической аллергии. Небольшая часть больных с атопией имеет низкие уровни сывороточного IgA в момент проявления симптомов; проспективное исследование новорожденных от родителей с атопией показывает, что те, кто в дальнейшем развивает атопическую аллергию имеют транзиторное снижение уровня IgA до начала заболевания.

6.4 Необычные вирусные инфекции. Пациенты с антительными иммунодефицитами (особенно с Х-сцепленной агаммаглобулинемией) имеют повышенную предрасположенность к хроническому вирусному менинго-энцефалиту (и вирусному дерматомиозитоподобному синдрому), вызванным ECHO или другими энтеровирусами. Такие больные могут выделять ECHO вирусы в течение длительного периода (более чем два года). Вирус может быть изолирован из цереброспинальной жидкости, а после смерти - из всех внутренних органов. Нелеченая инфекция является смертельной. У некоторых пациентов инфекцию удается контролировать внутривенным и/или интратекальным введением IgG.
Некоторые пациенты с первичным имунодефицитом были инфицированы вирусом HIV. Так как сероконверсия к вирусу AIDS мало- или не используется для диагностики AIDS у больных с иммунодефицитами, их кровь должна быть исследована путем метода PCR для подтверждения наличия геномного материала вируса. Интересно, что некоторые пациенты с CVID, инфицированные вирусами AIDS или гепатита С становятся иммунологически компетентными.

7 Лечение специфических иммунодефицитов

7.1 Трансплантация костного мозга. Трансплантация клеток костного мозга от генетически HLA идентичных доноров (то eсть, совместимых доноров-сибсов или других HLA идентичных членов семьи) приводит к полной иммунологической реконструкции многих пациентов со SCID, включая пациентов с дефицитом ADA и PNP, а также с ретикулярной дисгенезией. Кроме того, пересадка костного мозга дает положительные результаты при синдроме Вискотта-Олдрича, нарушении адгезии лейкоцитов и дефиците MHC II класса. В идеале, донор и реципиент должны быть идентичны по локусам HLA-A, B, C и DR. К сожалению, две трети пациентов не имеют совместимых доноров. Было проведено несколько удачных трансплантаций костного мозга от совместимых неродственных доноров; такие доноры могут быть найдены в одном из HLA регистров, особое внимание уделяется соответствию по HLA-D. В последние время значительный прогресс был достигнут при гаплоидентичной трансплантации костного мозга. Необходимы экстенсивное кондиционирование реципиентов для предупреждения отторжения и элиминация Т клеток из трансплантата (с использованием лектиновых колонок, моноклональных антител или истощения путем Е-розеткообразования) для избежания реакции “трансплантат против хозяина”. Успешное приживление Т клеток является более надежным при гаплоидентичной трансплантации костного мозга, тогда как воссоздание В клеточного пула достичь трудно. Полное восстановление иммунной системы достигалось значительно позднее, чем при ис-пользовании HLA идентичных доноров.
Если развивается реакция “трансплантат против хозяина” (РТПХ, GVH), то она обычно появляется на 8-20 день после трансплантации; РТПХ манифестирует лихорадкой, гемолитической анемией с положительной реакцией Кумбса, эритемой, макулопапулезной кожной сыпью, кровавым поносом, гепатоспленомегалией, арегенераторной панцитопенией и часто приводит к смерти. Различные схемы, предлагаемые для предупреждения реакции “трансплантат против хозяина” включают использование циклоспорина А, изолировано или в сочетании с метотрексатом. Применяется также Т-клеточное истощение донорского костного мозга. Персистирующее подострое течение РТПХ характеризуется гепатомегалией, желтухой или кожными сыпями, может продолжаться в течение многих месяцев, становясь хроническим и тяжелым поражением.
На становление иммунного ответа ("take" транс-плантата) может указывать: улучшение клинического состояния (например, прибавка веса, быстрое разрешение кандидомикоза); появление Т и В клеток в циркулирующей крови; генетические маркеры доноров, включая ферментативную активность у больных, имевших её дефицит; нарастание уровней иммуноглобулинов (включая иммуноглобулины донорского происхождения); наличие гуморальных антител (включая те, которые появляются после антигенной стимуляции); возвращение к нормальным значениям уровня C1q; появление клеточно-опосредованных реакций. Среди всего этого, уста-новление химеризма является наиболее надежным доказательством приживления. Соответствующие тесты для определения мозаицизма включают определение пола и другие хромосомные исследования, анализ RFLP, характеристика HLA антигенов и антигенов эритроцитов, определение аллотипов плазменных белков или энзимов.
Исследование иммунокомпетентности следует периодически повторять в случаях успешных пересадок до тех пор, пока будет сохраняться снижение некоторых иммунологических показателей. Дети с ярко выраженным восстановлением иммунологических показателей также могут умереть от предсуществовавших легочных инфекций, вызванных Pneumocystis carinii, или другими организмами, сразу же после того как иммунный ответ был восстановлен. Была достоверно доказана эффективность профилактического использования сульфометоксазол-триметаприма при подобных осложнениях. Несколько смертей от ветряной оспы имели место у больных с иммунодефицитами после успешно проведенной трансплантации. При отсутствии специфических циркулирующих антител, больные должны быть пассивно защищены гипериммунным иммуноглобулином против ветряной оспы / опоясывающего лишая (VZIG) и последующим применением ацикловира в случаях когда не определяются циркулирующие антитела. В настоящее время создаются и испытываются другие противовирусные препараты.
Риск развития В-клеточных лимфом , индуцированных вирусом Эпштейн-Барр, у трансплантированных реципиентов, особенно при гаплоидентичной пересадке костного мозга, является трудной и еще не решенной проблемой.

7.2 Замещение иммуноглобулинов. Эффективность замещения иммуноглобулинов при синдромах с дефицитом антител была доказана более 40 лет назад. В настоящее время общепринято что пациенты с первичными специфическими иммунодефицитами, имеющие значительное снижением уровня сывороточного IgG и/или нарушения антителообразования должны получать заместительную терапию IgG. Для этих целей существуют препараты для внутримышечного или внутривенного введения. Препараты для внутримышечного введения ни в коем случае нельзя вводить внутривенно, но они пригодны для подкожного введения. Предпоч-тительно использовать внутривенное введение иммуноглобулинов. Стандарты для этих препаратов являются предметом сообщения IUIS/WHO (Бюллетень ВОЗ 60(1), 43, 1982). Процедура выделения и инактивации вирусов в процессе фракционирования, недавно была описана для HIV, и признана удовлетворительной. Так, HIV и другие ретровирусы эффективно удаляются во время процедуры проточного фракционирования, тем самым устраняя риск передачи AIDS. Есть сообщения, что у больных, получавших некоторые серии внутривенного иммуноглобулина, быыл выявлен гепатит С.
Опыт показал, что замещение внутривенным иммуноглобулином является спасающим жизнь лечением. Если заместительная терапия начата рано, и вводятся достаточные количества иммуноглобулина с достаточной частотой, то удается прервать цикл рецидивирующих инфекций и прогрессирующее поражение легких. Показано, что при введении больших доз IgG (> 400 мг/кг в месяц) удается улучшить легочную функцию даже при наличии бронхоэктазов.
Показано, что препараты IgG для внутривенного введения - высокоэффективны и безопасны. Они позволяют легко поддерживать близкий к нормальному уровень IgG в сыворотке больного. Общий опыт предполагает, что для поддержания оптимального клинического состояния необходимо поддерживать концентрацию сывороточного IgG по крайней мере на уровне 200-400 мг/дл (2-4 г/л) выше того, который изначально продуцируется пациентом. В большинстве случаев для этого требуется доза внутривенного иммуноглобулина 350-500 мг/кг в месяц или 150-250 мг/кг каждые две недели.
Препараты IgG для заместительной терапии содержат в основном IgG1 и IgG2. В большинстве препаратов количество IgG4 мало, а IgG3 в некоторых отсутствует. У больных с селективным дефицитом субклассов IgG (независимо от наличия или отсутствия дефицита IgA) можно получить эффект от замещения с помощью IgG, однако показания и дозы для такой терапии не установлены.
Заместительная терапия с использованием подкожного  -глобулина используется все чаще. Общее число больных, получивших такую терапию, невелико, но результаты показывают, что этот метод лечения хорошо переносится и частота побочных системных эффектов очень мала. Сейчас осуществляется большое исследование результатов подкожного применения иммуноглобулина.
Побочные реакции (одышка, артериальная гипо-тония, коллапс, боль в животе, лихорадка, сыпь и даже смерть), отмечающиеся при использовании некоторых препаратов иммуноглобулина для внутримышечного и внутривенного введения, обусловленны, очевидно, наличием агрегатов иммуноглобулинов. Крайне редко причиной таких реакций являются антитела к IgA. Побочные реакции чаще встречаются у пациентов с тяжелой гипогаммаглобулинемией, особенно в начале лечения и при наличии интеркуррентных инфекций. Многие реакции обусловлены слишком быстрым темпом введения препарата.

7.3 Замещение ферментов. Частичное замещение ферментов у новорожденных детей с дефицитом аденозиндезаминазы (ADA) и пуриннуклеозид-фосфорилазы (PNP) достигается при использовании замороженных облученных эритроцитов. Очевидно, что количества ферментов эритроцитов, перерабатывающих пурин, недостаточно для эффективной переработки токсических метаболитов лимфоцитами. Для частичного замещения ферментов при дефиците ADA пытаются применять бычью ADA, модифицированную путем конъюгации с полиэтиленгликолем. Повторные еженедельные введения конъюгированного фермента у некоторых больных привели к заметному клиническому улучшению.
С тех пор, как был клонирован ген аденозин-дезаминазы (ADA), появилась возможность экспрессировать его в Т лимфоцитах с помощью ретровирусного вектора. Это дало основу для попыток генной терапии у больных с дефицитом ADA. Такой терапевтический подход на данный момент является экспериментальным, так как достичь стабильной экспрессии фермента лимфоидными предшественниками не удается; эффект, полученный от этого метода может быть преходящим.
В настоящее время терапией выбора остается пересадка HLA-идентичного костного мозга.

7.4 Переливание препаратов крови. Больным с клеточными формами иммунодефицитов никогда не должны проводиться переливания крови. Исключением является полностью насыщенная кислородом, облученная и лишенная таким образом лейкоцитов кровь, в противном случае лейкоциты могут трансплантироваться больному и прижиться. Переливания крови также безопасны, если им предшествует заморозка и центрифугирование. Тем не менее, жизнеспособные лимфоциты сохраняются в образцах просроченной крови, отмытых эритроцитах, необработанной плазме, препаратах тромбоцитов.

7.5 Лечение оппортунистических инфекций. Лечение инфекций должно осуществляться своевременно, полными дозами антибактериальных препаратов. При возможности после определения чувствительности флоры должен подбираться узкий спектр антибиотиков. Широкое применение антибиотиков в профилактических целях не рекомендуется, это увеличивает риск инфицирования грибами и другими резистентными микроорганизмами. Длительное лечение комбинацией сульфаниламидов (ко-тримоксазол, сульфаметоксазол-тиметоприм) дает некоторый положительный эффект, однако тщательных исследований на эту тему не проводилось.
В лечение больных с персистентирующими или тяжелыми вирусными инфекциями применяются противовирусные препараты, такие как ацикловир.

7.6 Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. У больных с иммунодефицитами часто отмечаются заболевания кишечника и в добавление к лечению инфекций у больных со спру-подобными симптомами применяются диеты с ограничением дисахаридов и глютена. В некоторых случаях оправдано кратковременное парентеральное питание. Giardia lamblia и Campylobacter часто являются причиной диареи, стеатореи и потери веса при иммунодефицитах. При лямблиозе эффективно лечение атабрином и метронидазолом.